Sieht so die Tablette der Zukunft aus? „Was einst Science-Fiction war – wie Gen- und Zelltherapien oder zielgerichtete Antikörper – ist jetzt zunehmend Realität“, Dominik Rosz, Lead Pricing and Access Strategy beim forschenden Pharmaunternehmen Astellas in Deutschland zur Entwicklung neuer Orphan Drugs gegen seltene Erkrankungen. Foto: Ilmi – KI-Generiert/stock.adobe.com
Seltene Erkrankungen und Orphan Drugs: „Was einst Science-Fiction war, ist heute Realität“
Für immer mehr seltene Erkrankungen gibt es Behandlungsmöglichkeiten. Möglich gemacht wurde das mitunter durch eine Orphan-Drug-Verordnung aus dem Jahr 2000. Die Europäische Union (EU) setzt seitdem bestimmte wirtschaftliche Anreize, um der Forschung auf diesem komplexen Gebiet unter die Arme zu greifen.
Warum das wichtig ist – darüber hat Pharma-Fakten.de mit zwei Experten des forschenden Pharmaunternehmens Astellas in Deutschland gesprochen: Dominik Rosz, Lead Pricing and Access Strategy, und Dr. Stephan Felder, Lead Value und HTA.
Seit dem Jahr 2000 sind rund 250 sogenannte „Orphan Drugs“ gegen seltene Erkrankungen in die Versorgung gebracht worden.
Das ist unter anderem die Folge eines gesetzgeberischen Eingriffs: Die EU setzt per Verordnung bestimmte wirtschaftliche Anreize, damit Pharmaunternehmen gegen Krankheiten aktiv werden können, die nur wenige Menschen betreffen und daher wirtschaftlich sowie wissenschaftlich gesehen eine besonders große Herausforderung sind.
Warum arbeitet Astellas auf dem Gebiet der seltenen Erkrankungen?
Dominik Rosz: Bei Astellas schauen wir nach dem medizinischen Bedarf: Welche Patientinnen und Patienten sind medizinisch unterversorgt? Gleichzeitig haben wir im Blick, wo es neue wissenschaftliche Erkenntnisse gibt, die neue Möglichkeiten für die Forschung eröffnen. Da hat sich auch für den Bereich der seltenen Erkrankungen in den vergangenen zehn Jahren viel getan.
Dr. Stephan Felder: Wir haben heute ein viel besseres Verständnis für zugrundeliegende Krankheitsmechanismen als früher – wir generieren zunehmend mehr Wissen zu bestimmten bzw. neuen Genmutationen, die eine Krankheit verursachen. Die gesamte Medizin wird personalisierter: Davon können unter anderem Menschen mit seltenen Erkrankungen profitieren, für die bisher keine oder nur unzureichende Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung standen. Sie haben ein Recht darauf, am wissenschaftlich-medizinischen Fortschritt teilzuhaben.
Rosz: Was einst Science-Fiction war – wie Gen- und Zelltherapien oder zielgerichtete Antikörper – ist jetzt zunehmend Realität.
Eine zehnjährige Marktexklusivität und reduzierte beziehungsweise keine EMA-Gebühren.
Damit ein Präparat eine Förderung als „Orphan Drug“ erhält, muss es strenge Voraussetzungen erfüllen – etwa, was die Seltenheit und besondere Schwere der Erkrankung angeht. Außerdem darf es keine andere (ausreichend wirksame) Methode für die Behandlung geben. Oder das neue Präparat muss einen deutlichen Mehrwert für die Patienten haben.
Ein Vorwurf lautet, Pharmafirmen würden aus häufigen Erkrankungen Untergruppen herausfiltern, um dort eine Förderung als „Orphan Drug“ zu erhalten.
Rosz: Dieses sogenannte „Slicing“ ist in Realität gar nicht möglich. Zwar werden Therapien immer präziser: Wir wollen Krankheiten möglichst patientenindividuell an der Wurzel packen. Ein Beispiel ist das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom: Da gibt es längst nicht mehr die eine Therapie, die für alle Patientinnen und Patienten in Frage kommt. Die Wissenschaft kennt immer mehr Biomarker und Treibermutationen – und so gibt es inzwischen unterschiedliche zielgerichtete Arzneimittel, die nur bei denjenigen Lungenkrebs-Betroffenen zum Einsatz kommen, bei welchen diese Befunde vorliegen. Trotzdem kann ein solches Arzneimittel nie ein Orphan Drug sein. Gesetzlich gilt: Die zugrundeliegende Erkrankung muss selten sein – und das ist Lungenkrebs nicht.
Felder: Ob ein Medikament einen Orphan Drug-Status erhält oder nicht, liegt zudem nicht in den Händen von Pharmafirmen. Der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Erkrankungen (Committee for Orphan Medicinal Products, COMP) innerhalb der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA ist zuständig für die wissenschaftliche Bewertung und entscheidet allein darüber.
Rosz: Der Orphan Drug-Status wird früh in der Forschung und Entwicklung zugesprochen. Kurz vor der Zulassung prüft die EMA nochmal, ob das Präparat dem Status weiterhin gerecht wird. Pharmazeutische Unternehmen befinden sich in einem harten Wettbewerb: Angetrieben durch den wissenschaftlichen Fortschritt forschen verschiedene Firmen oft im selben Bereich – Firma A gelingt womöglich ein Durchbruch mit einer ersten Behandlungsmöglichkeit für eine seltene Erkrankung. Auf einen solchen Durchbruch haben andere Firmen ebenfalls hingearbeitet – aber sobald es eine Therapie gibt, mit der die Betroffenen gut versorgt sind, gibt es den Orphan Drug-Status für andere gleichartige Therapien nicht mehr.
Warum braucht es Anreize wie den Orphan Drug-Status?
Felder: Die Forschung steht im Bereich seltener Erkrankungen vor besonderen wissenschaftlichen und wirtschaftlichen Herausforderungen. Es sind nur wenige Menschen betroffen. Gleichzeitig sind diese Leiden oft komplex, schwerwiegend und es gibt zum Teil große Wissenslücken, etwa in Bezug auf Ursachen, Verläufe und Symptome. Bei der Gestaltung von klinischen Studien gibt es daher grundlegende Dinge zu klären – was eignet sich überhaupt als valider Endpunkt im Kontext der Nutzenbewertung, anhand dessen die Wirksamkeit eines Prüfpräparats gemessen werden kann?
Rosz: Auch ethische Fragestellungen spielen eine große Rolle. Im besten Fall läuft eine klinische Studie mit zwei „Armen“, um die Wirksamkeit eines Therapieansatzes im Vergleich zeigen zu können. Die eine Gruppe der Patientinnen und Patienten bekommt das Prüfpräparat, die andere zum Beispiel ein Placebo. Bei seltenen Erkrankungen wäre das oft unethisch: Schwerkranke Menschen, die sonst keine Therapiemöglichkeit haben, können wir nicht unbehandelt lassen. Hinzu kommt: Bei Volkskrankheiten lassen sich meist schnell Probanden finden, die an einer Studie teilnehmen. Anders ist das bei einer seltenen Erkrankung – wenn es beispielsweise nur 200 Betroffene in ganz Europa gibt. Da kann viel Zeit vergehen, bis das Studiendesign steht und genügend Interessierte eingebunden sind, sodass die Ergebnisse am Ende statistisch signifikant sein können.
Felder: Und das ist erst der Anfang. Soll heißen: Es sind hohe Investitionen in Forschung notwendig, gleichzeitig kommt das jeweilige Präparat im Falle einer Zulassung nur für wenige Betroffene in Frage. Daher ist es für pharmazeutische Unternehmen wichtig, eine gewisse Planungssicherheit zu haben.
Rosz: Bis ein Präparat in die Versorgung kommt – falls es das überhaupt schafft – können auch mal 15 Jahre vergehen. Das heißt: Für die Arzneimittel von heute haben Unternehmen im Zweifel vor über 15 Jahren Investitionsentscheidungen getroffen. Verändern sich die Rahmenbedingungen in dieser Zeit grundlegend, kann dies das gesamte Geschäftsmodell auf den Kopf stellen: Im schlimmsten Fall ist es Firmen aus wirtschaftlichen Gründen nicht mehr möglich, ihr aufwändig entwickeltes Präparat in die Versorgung zu den Patientinnen und Patienten zu bringen. pm
Was sind seltene Erkrankungen und Orphan Drugs?
In der Europäischen Union gilt eine Krankheit als „selten“ (rare disease, beziehungsweise seltene Erkrankung), wenn sie nicht mehr als 5 von 10.000 Menschen betrifft (das entspricht einem Patienten auf 2000 Menschen). Orphan Drugs (Orphan-Arzneimittel) sind Medikamente, die speziell zur Prävention, Diagnose oder Behandlung einer seltenen Erkrankung entwickelt werden, und oft besondere Anreize oder regulatorische Erleichterungen genießen.
Wie viele seltene Erkrankungen gibt es geschätzt?
Die Schätzungen variieren, je nachdem, wie eng oder weit man Krankheit oder Erkrankung oder Subtyp definiert. Orphanet spricht davon, dass sie Informationen zu über 6000 seltenen Krankheiten führen. Die Weltgesundheitsorganisation WHO gibt an, dass im ICD-11 etwa 5500 seltene Krankheiten und ihre Synonyme enthalten sind. Manche neuere Studien oder Schätzungen gehen davon aus, dass global sogar über 10.000 seltene Krankheiten existieren (je nachdem, wie fein man unterteilt).
Wie viele Orphan Drugs gibt es?
Auch hier hängt es davon ab, in welchem Gebiet und wie man dort zählt (zum Beispiel genehmigte, designierte, zugelassene Orphan Drugs).
In Europa wurden zwischen 2000 und 2022 genau 213 neuartige Orphan-Arzneimittel (mit Marktzulassung) in der EU zugelassen. Laut EMA/Orphanet gibt es über 260 Orphan-Arzneimittel, die zentral in der EU zugelassen wurden.
In den USA wurden zwischen 1983 und Juli 2020 vom FDA 599 Orphan-Produkte genehmigt, von denen 552 zur Zeit der Studie auf dem Markt waren.
Nicht jede seltene Erkrankung hat (noch) ein Orphan Drug. Tatsächlich ist der Anteil der seltenen Erkrankungen mit einem verfügbaren Arzneimittel relativ klein. Viele Forschungs- und Entwicklungsprojekte befassen sich mit seltenen Erkrankungen, aber oft scheitern sie aus finanziellen, regulatorischen oder wissenschaftlichen Gründen. tok
Die seltensten seltenen Erkrankungen
Manche seltenen Erkrankungen sind nur bei einigen wenigen dokumentierten Fällen bekannt. Hier sind Beispiele, die in verschiedenen Publikationen oft genannt werden:
Ribose-5-phosphat-Isomerase-Mangel (RPIA-Defizienz) gilt manchmal als eine der seltensten bekannten Stoffwechselstörungen mit extrem wenigen dokumentierten Fällen (zum Beispiel 4 Fälle in 27 Jahren).
Die Fields-Krankheit wird in einigen Quellen als eine der seltensten der Welt bezeichnet. Sie betrifft bislang weltweit 2 Menschen – ein Zwillingspaar.
Vom Roberts-Syndrom liest man, dass etwa 150 bekannte Fälle beschrieben sind.
Das Hermansky–Pudlak-Syndrom macht sich rar. Die seltene Krankheit hat eine Prävalenz von etwa 1:500.000 in manchen Populationen und mit höheren Raten in bestimmten Regionen.
Man muss aber berücksichtigen: Nur weil eine Erkrankung sehr selten beschrieben ist, heißt das nicht zwangsläufig, dass sie die seltenste seltene Krankung ist, denn manchmal sind weitere Fälle einfach nicht erkannt oder dokumentiert. tok